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2022年7月10日日曜日

Whipple病による関節症状

 Whipple病については以下も参照

Whipple病

Whipple病の初期, Prodromal phaseでは関節炎症状や関節痛, 筋痛が出現する頻度が高く,

しばしば原因不明の関節炎や, リウマチ性疾患と誤診され, 免疫抑制療法や生物学製剤が使用される例も報告されている.

Whipple病における関節症状とはどのようなものなのだろう?


Whipple病における筋骨格系の症状

(Reumatologia 2021; 59, 2: 104–110)

・WDで多い症状として,
多発性の筋痛, 多関節炎/痛
炎症性背部痛がある

 他には局所性筋痛や腱鞘滑膜炎,
滑液包炎, 皮下結節なども報告.

 これらがしばしばリウマチ性疾患
との鑑別で重要となってくる

・TNF阻害薬はWDの病状を増悪させ, 
また免疫再構築炎症症候群の頻度も
上昇させるため, 注意が必要.(Sci Rep. 2021 Jun 10;11(1):12278. doi: 10.1038/s41598-021-91671-9.)


フランスとイタリアの10カ所のリウマチセンターで
1977-2011年に診断されたWD 29例の解析.

(J Rheumatol 2013;40:2061–6; doi:10.3899/jrheum.130328)

・年齢中央値は55歳で, 初発症状〜診断までの中央値は5年間.

・多発性関節炎は20/29, 慢性/間欠性が19/29, 
血清陰性 22/23, 非びらん性 22/29

全例で初期に炎症性リウマチ疾患と誤診され,
 24/29でBioを含む免疫抑制療法を施行された.


・多い誤診はSpA, 血清陰性RA,
 原因不明の多発関節炎


関節炎の特徴は?

炎症性関節痛を認めたWD症例を解析

(Sci Rep. 2021 Jun 10;11(1):12278. doi: 10.1038/s41598-021-91671-9.)

・WD患者は68例. このうち67例がリウマチ性病変を認めた.

・WDは以下に分類:
 

 CWD: 小腸の病理よりPAS染色陽性を確認
 

 NCWD: 小腸の病理が未施行 or PAS染色が陰性.
 さらに以下に分類

  LWD: localized WD. 小腸以外の組織(関節やCSF)より証明.
  

  AWD: Arthropathic WD. 消化管で陰性, 他の組織よりPCR陽性
 

  PAWD: Probably AWD. 消化管の病理が未施行 + 上記


臨床症状/臓器障害


・消化管病理で証明できない群では, 
体重減少や下痢の頻度は低い

・関節炎は高頻度. 炎症性腰痛はおよそ4割前後で認める
発熱は消化管病理陰性例では2割前後と少ない

血液検査所見


CRPは高頻度で上昇を示す.

・RFやACPAは基本的には陰性. 
IgAやIgG上昇は認める


関節炎の特徴

・末梢関節炎主体が6割.


 軸関節を含む, または軸関節のみは4割程度.

・関節炎となる例が9割
単一関節は1割に満たない. Oligo, Polyが4-5割を占める

・間欠性が多い

・関節の変形や
骨びらんも
半数以下だがある


関節炎の分布は?


52例の解析では, 67%で関節痛, 関節炎症状が早期症状.

(Medicine 1997;76:170-184)

・消化管症状が15%, 全身症状が13%, 神経症状が4%であった.

・関節症状の部位としては,
手関節, 足関節, 腰部,
膝関節が特に多い傾向.

・非特異的な関節痛も多い.



Whipple病の関節痛部位; 40例と20例のWDの頻度

(Sci Rep. 2021 Mar 16;11(1):5980. doi: 10.1038/s41598-021-85217-2.)

・肩, 手, 膝, 足関節で多いが
MCPやMTP, PIPでも認める.

・軸関節では腰椎や仙椎で
認められやすい.


他のリウマチ性疾患との比較

WD 40例と, PsA 21例, 回帰性関節炎 15例, RA 30例, ax-SpA 25例を比較した報告

(Sci Rep. 2021 Mar 16;11(1):5980. doi: 10.1038/s41598-021-85217-2)

・関節痛の部位数はWhipple病で平均5箇所程度.
 他のリウマチ性疾患とほぼ同等.


・Whipple病と他の関節炎疾患における, 脊椎の疼痛の経過を比較

 脊椎の疼痛を訴えるのはWhipple病の10%程度.


 このうち, Episodicな経過が半数となる点が, RAやSpA, PsAと異なる


 発症様式(緩徐, 急性)はどの群も同等.


よりWDを示唆する情報


・男性で, 週1回程度の
間欠的な関節痛はWDの
可能性を上昇させる.

・同様にEpisodicに出現する
回帰性関節炎との比較では, 
同部位に生じる場合は
よりWDらしい.

・他の持続性の関節炎との
比較では, 
やはりEpisodicな経過が
WDを考慮するヒント


WDによる関節痛/関節炎の経過の例:


----------------------------------

まとめると, WDによる関節炎は,

・肩, 手, 膝, 足で多いが, MP, PIP, DIP, MTPといった小関節や, 腰椎や仙骨といった軸関節にもくる. 炎症性腰痛もある.

 関節炎はOligo, Polyであり, 大体4-5関節で生じる. これは他のリウマチ性疾患と大差ない

・炎症反応は上昇し, 慢性炎症らしくIgGも上昇. またIgAも上昇する.

・関節炎/関節痛のポイントは, Episodicということ. 週1回程度の頻度で繰り返し出現する

 同様にEpisodicに生じる回帰性関節炎との比較では, 同一部位に繰り返し生じる, という点はポイントとなる.


2022年6月24日金曜日

敗血症性ショックに対する補液量の比較: CLASSIC trial

 CLASSIC trial: 敗血症性Shock症例を対象としたRCT.

(10.1056/NEJMoa2202707)

・1L輸液治療を受けた患者群を, 輸液制限群 vs 通常治療群に割り付け,
予後を比較.

・患者は成人の発症12h以内の敗血症性ショック(Lac≥2mmol/L, 輸液, 昇圧薬の使用が必要な感染症患者)を対象


輸液制限群では, 以下を満たした場合に輸液を行う;


・重度の低循環が認められる; Lac≥4mmol/L, 昇圧薬使用でもMAP<50, 膝の先端を越えるMottling(Mottlingスコア>2), 割り付け後から2時間の尿量<0.1mL/kg/hを満たす
 

 >> このいずれかを認めた場合, 細胞外液250-500mlを投与


・体液の喪失が認められた患者(消化管からの喪失やドレナージ)


・経腸管投与ができず, 脱水や電解質補正が必要な場合


・経腸管投与ができない場合の1日に必要な補液(1L)


通常群では, 特に制限は設けず, 以下の場合に投与

・2016年のSSCGで定義される血流動態の安定化まで投与


・脱水や電解質補正, 体液喪失が予測される場合


・維持輸液として


母集団


アウトカム

・両群における輸液量



・90日死亡リスクや,
合併症リスクは両者で有意差なし

・サブ解析でも同等.

2022年6月20日月曜日

成人Still病のクラスター解析: 症状や経過のタイプ

 (Rheumatology (Oxford). 2021 Oct 2;60(10):4844-4849.)

イタリアのAOSDコホート; GIRRCSの解析.
全例がYamaguchi基準を満たし, Mimickerが除外されている.

・診断時の12の症状について評価し, それぞれを1点としてスコアを評価し, またESR, CRP, Ferritinも評価.


 12の症状: 発熱, 典型的皮疹, 胸膜炎, 肺炎, 心外膜炎, 肝腫大/LFT異常, 脾腫, リンパ節腫大, WBC>15000, 咽頭痛, 筋肉痛, 腹痛

・また, 最終的な経過より単発性, 慢性, 死亡に分類(Cush基準)


その結果, AOSDは症状や経過, 検査所見から4つのClusterに分けられた


Cluster 1: 

・最もFerrtinが高値(14724±6837ng/mL)でESRが最も低い(36.67±13.87)

・慢性経過となることが多く, 致命的な症例は無し.

・肺病変は認めず, 全身性スコア>7となる例は25%のみ.

・多い症状は発熱(100%), 典型的な皮疹(92%), 関節炎(83%)

・csDMARD(75%)やbDMARD(42%)で治療される例が多い


Cluster 2: 

・最もCRPが高値(28.81±4.60 mg/dL)で, Ferritinは低値(2039±1314ng/mL)

・60%が慢性経過となり, 40%は単相性の経過となる

・多い症状は発熱(100%), 関節炎(100%), 肝障害(90%)


Cluster 3:

・最も全身スコアが高く(8.88±1.79), 死亡率も高い(54.2%)
最も高齢でもある(55.75±16.16歳)

・単相性の患者はいない

・発熱(100%), 筋肉痛(96%), 咽頭痛(92%), 脾腫(88%)


 全身スコア>7を満たすのは88%と多い.


 MASは54%, 肺疾患は42%で認められる.


Cluster 4:

・最も多い群であり, 
Ferritinは1457±1298ng/mL, CRPは5.50±4.87mg/dLと低い.
 

 平均年齢は44.08±15.02歳.

・慢性経過が55.8%. 死亡率は9.5%

・発熱(100%), 関節炎(90%)


まとめると, 発熱, 関節炎, 皮疹はどれも高頻度

Cluster 1はフェリチンが高値で
, 炎症はそこまで高くはなく,
 慢性経過だが致命的では無い.

 全身スコア>7となる例もすくない

 >> フェリチンが高値なのが目立つが, 炎症や臓器障害はあまり強く無いタイプ. 慢性経過となりやすい.

Cluster 2は肝障害が多く, CRPも高値.
 慢性経過と単相性が混在

 全身スコア>7となる例は半数以上あり

 >> CRPが高く, 多臓器障害も多い. 単相性のこともある. 

Cluster 3は咽頭痛, 他多臓器障害, MASが顕著で致命率が高い.
 全例が慢性経過となる

 全身スコア>7となる例が9割近く. 多臓器障害を呈する.

 >> 予後が悪いタイプ. 多臓器障害の多く, MASや肺病変も多く要注意.

Cluster 4はCRP, Ferritinは低め.
 慢性経過と単相性が混在.

 全身スコア>7はCluster 1と同様, 少ない.

 >> 多臓器障害は少なく, フェリチンやCRPもさほど派手ではない. 単相性もあり.

2022年6月16日木曜日

LOVIT trial: 敗血症に対する大量ビタミンCのRCT.

 敗血症に対する大量ビタミンC投与を評価した報告たち

敗血症に対するHAT療法

最初は効果が期待できるかも, と言われていたが, その後の追試では悉くNegativeであり,

もはや廃れている治療法といえる.

そして今回, 大量Vit C投与により, 予後改善どころか予後増悪の可能性がでてきた.


LOVIT trial: 感染症でICU管理となった成人症例を対象としたRCT.

(10.1056/NEJMoa2200644)

・患者はICU入室後24h以内で, 感染症が証明/強く疑われた症例. 
 

 さらに昇圧薬を使用されている群を対象

・除外項目はVit Cの禁忌(G6PD欠損など), すでにVit Cを使用中, 48h以内に蘇生治療を中止することが予測された症例, 48h以内に死亡が予測された症例

Vit C 50mg/kgを6h毎に投与する群 vs Placebo群に割り付け, 96h継続.


 死亡リスクや臓器障害リスクを比較した.


母集団


・敗血症性ショックは5-6割で満たす.

・人工呼吸器管理は6-7割.


・感染部位は肺, 消化管が主.


アウトカム


・28日における死亡, 臓器障害残存は
有意にVit C投与群で多い: RR 1.21[1.04-1.40]

・28日死亡率は35.4% vs 31.6%, RR 1.17[0.98-1.40]
 

 持続性の臓器障害 9.1% vs 6.9%, RR 1.30[0.83-2.05]

・両群で溶血性貧血はなし.
 腎障害や低血糖も差は認めない

・サブ解析でも全体的にVit C群の予後が不良な傾向がある.

2022年6月15日水曜日

齧られた赤血球による溶血性貧血

 症例: 高齢男性.

 皮膚疾患に対してダプソンが1ヶ月前に開始された.

 最近になり倦怠感, 発熱, 全身性の紅斑を認め内科外来受診.

 検査にて高度の貧血;Hb 6.2g/dL, MCV 108fl, LDH 450, Bil 4.2mg/dL, AST/ALT 89/79と

 肝障害と溶血を疑う貧血を認めた.

 WBCやPLTは保たれており, 末梢血の黙視にて破砕赤血球が陽性であった.

 直接クームス試験は陰性.

 実際みてみると, ヘルメット状の破砕赤血球に混じり, 齧られたような断片化した赤血球が多く眼についた.

参考:  (Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia, Vol. 20, No. 11, e821-5 a 2021)より


さて, この貧血, 皮疹や発熱の原因は?





Dapsoneによる過敏性症候群: Dapsone Hypersensitivity Syndrome(DHS)

(The Journal of Dermatology Vol. 32: 883–889, 2005)

・Dapsone: Diaminodiphenyl sulphoneはハンセン氏病の治療や, ST合剤が使用できないPCP予防として用いられる薬剤.


 また, 好中球性皮膚症(sweet病)や, 他の皮膚疾患に対しても用いられる.

・このDapsoneにより薬剤過敏症候群を古典的にはDapsone hypersensitivity syndromeと呼ぶ

・Dapsoneの副作用としては, 他にメトヘモグロビン血症や骨髄抑制, 溶血性貧血, 末梢神経障害などがある.(Journal of Occupational Medicine and Toxicology 2006, 1:9 doi:10.1186/1745-6673-1-9)


台湾のCohortでは, 非ハンセン氏病患者でDapsoneを使用した361例において, DHSは6例で発症(1.66%)

(Journal of Dermatological Treatment. 2009; 20:340–343)

・これはハンセン氏病群における発症率 およそ2%とほぼ同等.

・使用量は100mg/d, 全例で開始から6wk以内に認められた.(19.5日[8-36])

・好酸球増多は3/6, 貧血は全例(Hb 5.8-11.1g/dL)

・Dapsone中止し, ステロイド投与にて治療行い,
 2-3wkで血液データは正常化.

 皮膚症状は8.3日[5-14]で改善を認めた.


DHSで認められる症状, 所見

(Journal of Occupational Medicine and Toxicology 2006, 1:9 doi:10.1186/1745-6673-1-9)

・所謂一般的なDIHSと異なるのは溶血性貧血を認める例があることと, 肝障害の頻度が高い点

・肝障害も併せて, BilやLDHの上昇が認められやすい

皮膚所見の頻度

(The Journal of Dermatology Vol. 32: 883–889, 2005)


全身症状の頻度

・黄疸やリンパ節腫大の頻度は高い


検査所見

・貧血を46%で伴う.


・Bilの上昇やRetの上昇を認める.

・
Dapsoneではクームス陰性溶血性貧血を合併することもある


 (溶血性貧血はこの群では4例で合併)


Dapsoneによる溶血性貧血

・Dapsoneの副作用の1つに溶血性貧血がある.


 これはG6PD欠乏がリスクとなることが知られているが
, 正常患者における報告も多い.

・PCP予防としてST合剤を使用した23例, ペンタミジンを使用した17例,
 Dapsoneを使用した12例を評価したところ,
 Hb 2.0g/dL以上低下を認めたのは13%, 24%, 58%とDapsoneで多い結果.

(Neuro Oncol. 2020 Jun 9;22(6):892-893. doi: 10.1093/neuonc/noaa026.)

・Dapsoneで貧血を合併した患者7例中 
4例でMCV >100fl,

 3例でLDHの上昇あり


 末梢血スメアでは, Degmacyte(bite cells)が
5/5で認められた.


Degmacyte(bite cell); 赤血球の断片化の形態の1つ.

・破砕赤血球は力学的に引きちぎられた形態であり, ヘルメット型や角型を呈する一方, DegmacyteはRBCの辺縁が齧られたような形態を呈する.

・これは大量の酸化剤によるヘモグロビンの変性, 赤血球の酸化防御作用の低下(G6PD欠損), 酸化を受けやすい異常ヘモグロビンが存在する際に形成される.

・Heinz小体が脾臓で除去
された際に生じる. (Heinz小体: 酸化変性物の封入体)

(Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia, Vol. 20, No. 11, e821-5 a 2021)

・原因薬物としては, 
Dapsone, Phenazopyridine,
Sulfasalazine, Sulfapyridineで
特に報告が多く,
さらに
Clindamycin,
Gentamicin, Clonidineなどで
報告されている.

(Am J Hematol. 1983 Sep;15(2):135-46.)(Am J Med. 1992 Mar;92(3):243-8.)


Dapsoneの急性過量服薬でも溶血性貧血は生じる

・43例の急性中毒例の検討では,
全例でメトヘモグロビン血症を認め,
69.8%で溶血性貧血を認めた.

・溶血性貧血は翌日〜6日以上持続.

・過量服薬の場合, しばらく貧血の経過観察が必要である

(American Journal of Emergency Medicine 34 (2016) 366–369)

MDS/CMMLと血管炎

血液腫瘍ではさまざまな自己免疫性疾患やそれに類似した病態を合併することがある.

参考;

MDSには自己免疫性疾患が合併することがある


フランスのCohortより, MDS/CMMLに合併した血管炎症例を評価した報告.
(Seminars in Arthritis and Rheumatism 50 (2020) 879-884)

・MDS/CMMLで血管炎を合併した70例を解析


・年齢は71.5歳[21-90], 男性/女性は2.3と男性で多い.

・MDS/CMML診断前に血管炎を診断 31例(44%)


 MDS/CMML診断後に血管炎を発症した症例は20例

・血管炎や自己免疫性疾患合併(-)と比較して,
 MDS/CMMLのタイプ自体に差は認めない.


MDS/CMMLに合併した血管炎のSubtypeは

・GCAが24例(34%), Behcet病様症候群が11例(20%)と多くを占める.

 他にはPANが6例(9%), AAVが7例(10%), 他IgAV, クリオグロブリン血管炎, 分類不能など


治療とアウトカム

・治療としてGCやDMARDsが使用されることが多い.


 再燃率は6割と高く, ステロイド依存となる患者もおよそ半数

・Azacytidineが使用される例もあり.

感染性結膜炎; 細菌性, ウイルス性の比較. JAMA Rational Clinical Examination

久々のJAMA The Rational Clinical Examinationより


急性感染性結膜炎における細菌感染症の評価したReveiw

(JAMA. 2022;327(22):2231-2237. doi:10.1001/jama.2022.7687)


細菌性とウイルス性の頻度

・小児例を評価した5 studies, N=881, 平均年齢4.7歳.
 

 ウイルス性は71%[38-91], 細菌性は16%[4-46], 


 13%は培養陰性, Chlamydia trachomatis陽性, アレルギー性結膜炎

・成人例を評価したのは1 studyのみ. N=207, 平均年齢 25.7歳


 ウイルス性が78%, 細菌性が16%


 6%がその他(HSVやChlamydiaを含む)

・細菌性やウイルス性の割合は小児, 成人ともにほぼ変わらない.

 おおよそ7-8割がウイルス性で、1-2割が細菌性.


ウイルス性結膜炎と細菌性結膜炎の症状, 所見頻度

・ウイルス性で多い所見は結膜濾胞と水様性分泌物, 咽頭炎の合併など

・細菌性では膿性分泌物や上記所見が認めない点が挙げられる.


両者の鑑別

・ウイルス性を示唆する所見: 咽頭炎の併発, 耳介前リンパ節の腫脹, 同様の疾患患者との暴露歴

・細菌性を示唆する所見: 中耳炎の合併, 膿性分泌物

・しかしながら, 明確に判別可能な所見や情報はない.